Das Fahrzeug ist als mehrsystemfähiger Hochgeschwindigkeits-Triebzug konzipiert, um sowohl national als auch grenzüberschreitend in der Benelux-Region eingesetzt zu werden. Die Baureihe 408 wurde für den Einsatz in Deutschland, Niederlande und Belgien zugelassen, die entsprechenden Zulassungsverfahren sind abgeschlossen, sodass regelmäßige Verkehre auf den internationalen Relationen möglich sind. Seit Mitte 2024 fahren ICE 3 neo-Züge auf wichtigen Verbindungen wie Frankfurt ↔ Köln ↔ Amsterdam/Brüssel. Auf diesen Relationen sind die Fahrzeuge sowohl einzeln als auch in Doppeltraktion einsetzbar.
Die DB plant, die Einsatzmöglichkeiten der Baureihe 408 deutlich über das heutige Streckennetz hinaus auszuweiten – auch nach Polen. Hierzu werden aktuell technische Anpassungen an einem Teil der Flotte vorgenommen: Bis zu 32 Züge der Baureihe 408 sollen mit zusätzlichen länderspezifischen Komponenten ausgerüstet werden, damit sie nicht nur in Deutschland, den Niederlanden und Belgien, sondern künftig auch in Polen (und Frankreich) zugelassen und eingesetzt werden können. Diese länderpaket-basierten Umrüstungen erfolgen bei Siemens Mobility während der laufenden Fertigung der Züge. Sie umfassen unter anderem Anpassungen an die polnische Signal- und Sicherheitsinfrastruktur, damit die Züge den dortigen Zulassungsanforderungen entsprechen. Nach Abschluss der Anpassungen und des mehrjährigen Zulassungsverfahrens ist ein direkter Hochgeschwindigkeitsverkehr zwischen Deutschland (z. B. Berlin) und Warschau möglich – erstmals mit einem ICE-Fahrzeug dieser Generation. Die DB erwartet, dass die ersten für Polen und Frankreich zugelassenen ICE 3 neo-Triebzüge gegen Ende der 2020er/Jahre – voraussichtlich ab etwa 2031 in den grenzüberschreitenden Verkehr gehen können. Dieser Schritt stellt einen wichtigen Meilenstein bei der weiteren Integration des europäischen Hochgeschwindigkeitsnetzes dar und eröffnet neue direkte Verbindungen zwischen deutschen und osteuropäischen Metropolen auf der Schiene.